Kanker disebabkan oleh serangkaian mutasi . Setiap mutasi mengubah perilaku sel agak.

patofisiologiArtikel utama: CarcinogenesisKanker disebabkan oleh serangkaian mutasi . Setiap mutasi mengubah perilaku sel agak.perubahan genetik
Kanker pada dasarnya merupakan suatu penyakit jaringan pertumbuhan kegagalan regulasi . Agar sel normal berubah menjadi sel kanker , gen yang mengatur pertumbuhan sel dan diferensiasi harus diubah . [ 48 ]
Gen-gen yang terkena dibagi menjadi dua kategori besar . Onkogen adalah gen yang mempromosikan pertumbuhan sel dan reproduksi . Gen supresor tumor adalah gen yang menghambat pembelahan sel dan kelangsungan hidup . Transformasi maligna dapat terjadi melalui pembentukan onkogen novel, para pantas over- ekspresi onkogen normal, atau di bawah - ekspresi atau menonaktifkan gen supresor tumor . Biasanya , perubahan banyak gen yang diperlukan untuk mengubah sel normal menjadi sel kanker . [ 49 ]
Perubahan genetik dapat terjadi pada tingkat yang berbeda dan dengan mekanisme yang berbeda . Keuntungan atau kerugian dari seluruh kromosom dapat terjadi melalui kesalahan dalam mitosis . Lebih umum adalah mutasi , yang merupakan perubahan urutan nukleotida DNA genom .
Mutasi besar-besaran melibatkan penghapusan atau keuntungan dari sebagian kromosom . Amplifikasi genom terjadi ketika sel keuntungan banyak salinan ( seringkali 20 atau lebih ) dari lokus kromosom kecil, biasanya mengandung satu atau lebih onkogen dan materi genetik yang berdekatan . Translokasi terjadi ketika dua daerah kromosom terpisah menjadi abnormal menyatu , sering di lokasi karakteristik . Sebuah contoh yang terkenal ini adalah kromosom Philadelphia , atau translokasi kromosom 9 dan 22 , yang terjadi pada leukemia myelogenous kronis, dan hasil dalam produksi protein fusi BCR - ABL , suatu tirosin kinase onkogenik .
Mutasi skala kecil termasuk mutasi titik , penghapusan, dan sisipan , yang mungkin terjadi di daerah promotor gen dan mempengaruhi ekspresi , atau dapat terjadi dalam urutan gen coding dan mengubah fungsi atau stabilitas produk proteinnya . Gangguan gen tunggal mungkin juga hasil dari integrasi bahan genom dari virus DNA atau retrovirus , dan mengakibatkan ekspresi onkogen virus dalam sel yang terkena dampak dan keturunannya .
Replikasi dari sejumlah besar data yang terkandung dalam DNA sel hidup akan probabilistically mengakibatkan beberapa kesalahan ( mutasi ) . Koreksi kesalahan yang kompleks dan pencegahan dibangun ke dalam proses , dan perlindungan sel terhadap kanker . Jika terjadi kesalahan yang signifikan , sel yang rusak dapat " merusak diri sendiri " melalui kematian sel terprogram , apoptosis disebut . Jika proses kontrol kesalahan gagal , maka mutasi akan bertahan dan diteruskan ke sel anak .
Beberapa lingkungan membuat kesalahan lebih mungkin untuk muncul dan menyebarkan . Lingkungan tersebut dapat meliputi adanya zat karsinogen disebut mengganggu , berulang cedera fisik , panas, radiasi pengion , atau hipoksia . [ 50 ]
Kesalahan yang menyebabkan kanker yang memperkuat diri dan peracikan , misalnya :

    Sebuah mutasi dalam mesin error-correcting sel dapat menyebabkan sel itu dan anak-anak untuk mengumpulkan kesalahan lebih cepat .
    Sebuah mutasi lebih lanjut dalam onkogen dapat menyebabkan sel untuk mereproduksi lebih cepat dan lebih sering daripada rekan-rekan normal .
    Sebuah mutasi lebih lanjut dapat menyebabkan hilangnya gen supresor tumor , mengganggu apoptosis jalur sinyal dan mengakibatkan sel menjadi abadi .
    Sebuah mutasi lebih lanjut dalam sinyal mesin sel mungkin mengirim kesalahan menyebabkan sinyal ke sel terdekat .
Transformasi sel normal menjadi kanker ini mirip dengan reaksi berantai yang disebabkan oleh kesalahan awal, yang senyawa menjadi kesalahan lebih berat , masing-masing semakin memungkinkan sel untuk melarikan diri kontrol yang membatasi pertumbuhan jaringan normal . Skenario ini pemberontakan seperti menjadi survival of the fittest yang tidak diinginkan , di mana kekuatan pendorong kerja evolusi terhadap desain tubuh dan penegakan ketertiban. Setelah kanker sudah mulai berkembang , proses ini berlangsung , disebut evolusi klonal drive kemajuan menuju tahap yang lebih invasif . [ 51 ]perubahan epigenetikPeran sentral kerusakan DNA dan cacat epigenetik dalam gen perbaikan DNA dalam karsinogenesis
Klasik, kanker telah dilihat sebagai satu set penyakit yang didorong oleh kelainan genetik progresif yang mencakup mutasi pada gen supresor tumor dan onkogen , dan kelainan kromosom . Namun, telah menjadi jelas bahwa kanker juga didorong oleh perubahan epigenetik . [ 52 ]
Perubahan epigenetik mengacu pada modifikasi yang relevan fungsional kepada genom yang tidak melibatkan perubahan dalam urutan nukleotida . Contoh modifikasi tersebut adalah perubahan dalam metilasi DNA ( hypermethylation dan hypomethylation ) dan modifikasi histon [ 53 ] dan perubahan dalam arsitektur kromosom ( disebabkan oleh ekspresi pantas protein seperti HMGA2 atau HMGA1 ) . [ 54 ] Masing-masing perubahan epigenetik berfungsi untuk mengatur ekspresi gen tanpa mengubah urutan DNA yang mendasarinya . Perubahan ini mungkin tetap melalui pembelahan sel , berlangsung selama beberapa generasi , dan dapat dianggap epimutations ( setara dengan mutasi ) .
Perubahan epigenetik sering terjadi pada kanker . Sebagai contoh , Schnekenburger dan Diederich [ 55 ] terdaftar protein coding gen yang sering diubah dalam metilasi mereka dalam hubungan dengan kanker usus besar . Ini termasuk 147 hypermethylated dan 27 gen hypomethylated . Dari gen hypermethylated , 10 yang hypermethylated dalam 100 % dari kanker usus besar, dan banyak lainnya yang hypermethylated di lebih dari 50 % dari kanker usus besar.
Sementara sejumlah besar perubahan epigenetik yang ditemukan pada kanker , yang perubahan epigenetik dalam gen perbaikan DNA , menyebabkan penurunan ekspresi protein perbaikan DNA , mungkin penting tertentu. Perubahan tersebut diperkirakan terjadi pada awal perkembangan kanker dan menjadi penyebab kemungkinan karakteristik ketidakstabilan genetik kanker [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] .
Mengurangi ekspresi gen perbaikan DNA menyebabkan perbaikan DNA kekurangan . Hal ini ditunjukkan pada gambar di tingkat ke-4 dari atas . ( Dalam gambar , kata-kata merah menunjukkan peran sentral kerusakan DNA dan cacat pada perbaikan DNA dalam perkembangan kanker . ) Bila perbaikan DNA adalah kerusakan DNA kekurangan tetap dalam sel pada tingkat yang lebih tinggi dari biasanya ( tingkat 5 dari atas pada gambar ) dibandingkan , dan ini kerusakan berlebih menyebabkan peningkatan frekuensi mutasi dan / atau epimutation ( tingkat ke-6 dari atas gambar) . Tingkat mutasi meningkat secara substansial dalam sel yang rusak dalam perbaikan ketidakcocokan DNA [ 63 ] [ 60 ] [ 61 ] atau dalam perbaikan homolog rekombinasi ( HRR ) [ 62 ] penyusunan ulang kromosom dan aneuploidi juga peningkatan sel-sel rusak HRR . .
Tingginya tingkat kerusakan DNA tidak hanya menyebabkan peningkatan mutasi ( sisi kanan gambar) , tetapi juga menyebabkan peningkatan epimutation . Selama perbaikan DNA untai ganda istirahat , atau perbaikan kerusakan DNA lain, situs tidak lengkap dibersihkan perbaikan dapat menyebabkan pembungkaman gen epigenetik . [ 64 ] [ 65 ]
Ekspresi Kekurangan protein perbaikan DNA akibat mutasi diwariskan dapat menyebabkan peningkatan risiko kanker . Individu dengan gangguan diwariskan dalam salah satu dari 34 gen perbaikan DNA (lihat gangguan perbaikan - kekurangan artikel DNA ) memiliki peningkatan risiko kanker , dengan beberapa cacat yang menyebabkan sampai dengan 100 % seumur hidup kemungkinan kanker ( misalnya mutasi p53 ) . [ 66 ] baris mutasi perbaikan DNA kuman dicatat dalam kotak di sisi kiri gambar, dengan panah yang menunjukkan kontribusi mereka terhadap kekurangan perbaikan DNA . Namun , mutasi germline tersebut (yang menyebabkan sindrom kanker yang sangat penetran ) adalah penyebab dari hanya sekitar 1 persen dari kanker . [ 67 ]
Pada kanker sporadis , kekurangan dalam perbaikan DNA kadang-kadang disebabkan oleh mutasi pada gen perbaikan DNA , tetapi lebih sering disebabkan oleh perubahan epigenetik yang mengurangi atau membungkam ekspresi gen perbaikan DNA . Hal ini ditunjukkan pada gambar di tingkat ke-3 dari atas . Misalnya, ketika 113 kanker kolorektal diperiksa secara berurutan , hanya empat memiliki mutasi missense dalam perbaikan DNA MGMT gen , sementara mayoritas telah mengurangi ekspresi MGMT karena metilasi daerah promotor MGMT ( sebuah perubahan epigenetik ) [ 68 ] Lima . studi yang menemukan bahwa antara 40 % dan 90 % dari kanker kolorektal telah mengurangi ekspresi MGMT karena metilasi daerah promotor MGMT [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] .
Demikian pula , dari 119 kasus kanker kolorektal ketidakcocokan perbaikan -kekurangan yang kekurangan gen DNA perbaikan ekspresi PMS2 , PMS2 adalah kekurangan 6 karena mutasi pada gen PMS2 , sedangkan pada 103 kasus PMS2 Ekspresi kekurangan karena yang pasangan mitra MLH1 telah ditekan karena promotor metilasi ( PMS2 protein tidak stabil tanpa adanya MLH1 ) . [ 74 ] pada 10 kasus lain , hilangnya PMS2 ekspresi itu mungkin karena berlebih epigenetik dari microRNA , mir - 155 , yang turun-mengatur MLH1 . [ 75 ]
Dalam contoh lebih lanjut , ditabulasi dalam Epigenetika artikel , cacat epigenetik ditemukan pada frekuensi antara 13 % -100 % untuk perbaikan DNA gen BRCA1 , WRN , FANCB , FANCF , MGMT , MLH1 , MSH2 , MSH4 , ERCC1 , XPF , NEIL1 dan ATM kanker, termasuk kanker pada payudara , ovarium , usus , dan kepala dan leher . Secara khusus , dua atau lebih kekurangan epigenetik dalam ekspresi ERCC1 , XPF dan / atau PMS2 terjadi bersamaan di sebagian besar kanker usus 49 dievaluasi oleh Facista et al . [ 76 ]
Banyak penelitian dari logam berat yang diinduksi karsinogenesis menunjukkan bahwa logam berat tersebut menyebabkan penurunan ekspresi enzim perbaikan DNA , melalui beberapa mekanisme epigenetik . Dalam beberapa kasus , penghambatan perbaikan DNA diusulkan menjadi mekanisme utama dalam berat carcinogenicity logam -induced . Sebagai contoh , satu kelompok studi menunjukkan arsenik yang menghambat gen DNA perbaikan PARP , XRCC1 , ligase III , IV ligase , DNA POLB , XRCC4 , DNA PKCS , TOPO2B , OGG1 , ERCC1 , XPF , XPB , XPC , XPE dan P53 . [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] kelompok lain penelitian menunjukkan bahwa kadmium menghambat gen DNA perbaikan MSH2 , ERCC1 , XRCC1 , OGG1 , MSH6 , DNA - PK , XPD dan XPC . [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ]
Kanker biasanya muncul dari satu himpunan mutasi dan epimutations yang memberikan keuntungan selektif menyebabkan ekspansi klonal (lihat cacat Lapangan dalam perkembangan kanker ) . Mutasi , bagaimanapun , mungkin tidak sesering pada kanker sebagai perubahan epigenetik . Kanker rata-rata payudara atau usus besar dapat memiliki sekitar 60 sampai 70 protein - mengubah mutasi , dimana sekitar 3 atau 4 mungkin " driver" mutasi , dan yang tersisa mungkin " penumpang " mutasi . [ 88 ] kanker Colon juga ditemukan memiliki rata-rata 17 segmen digandakan kromosom , 28 dihapus segmen kromosom dan sampai 10 translokasi . [ 89 ] Namun, dengan perbandingan , perubahan epigenetik tampaknya lebih sering pada kanker usus besar. Ada sejumlah besar gen hypermethylated pada kanker usus besar , seperti yang dibahas di atas . [ 55 ]
Selain itu, ada perubahan epigenetik sering urutan DNA coding untuk RNA kecil yang disebut microRNAs ( atau miRNAs ) . MiRNAs tidak kode untuk protein , tetapi dapat " menargetkan " gen penyandi protein dan mengurangi ekspresi mereka . Misalnya , peningkatan epigenetik dalam CpG pulau metilasi dari urutan DNA yang mengkodekan mir - 137 mengurangi ekspresi dan merupakan acara epigenetik awal sering pada kolorektal karsinogenesis , terjadi pada 81 % dari kanker usus besar dan di 14 % dari normal muncul mukosa kolon yang berdekatan dengan kanker . Pembungkaman mir - 137 dapat mempengaruhi ekspresi lebih dari 400 gen , target Mirna ini [ 90 ] Perubahan tingkat mir - 137 menyebabkan ekspresi diubah ekspresi mRNA dari gen target dengan 2 sampai 20 kali lipat dan sesuai, walaupun sering . lebih kecil , perubahan dalam ekspresi dari produk protein dari gen . MicroRNAs lain , dengan jumlah yang sebanding kemungkinan gen target , bahkan lebih sering epigenetically diubah dalam cacat bidang kolon dan kanker usus besar yang muncul dari mereka . Ini termasuk mir - 124a , Mir - 34b / c dan Mir - 342 yang dibungkam oleh CpG pulau metilasi urutan DNA encoding mereka dalam tumor primer dengan tarif 99 % , 93 % dan 86 % , masing-masing, dan dalam normal yang berdekatan muncul mukosa dengan tarif 59 % , 26 % dan 56 % , masing-masing [ 91 ] [ 92 ] Dengan demikian , perubahan epigenetik adalah sumber utama perubahan dalam ekspresi gen , penting dalam kanker . .
Sebagaimana disebutkan di atas bawah perubahan genetik , kanker disebabkan oleh kegagalan untuk mengatur pertumbuhan jaringan , ketika gen yang mengatur pertumbuhan sel dan diferensiasi yang diubah . Hal ini telah menjadi jelas bahwa perubahan ini disebabkan oleh mutasi DNA urutan onkogen dan gen supresor tumor serta dengan perubahan epigenetik . Kekurangan epigenetik dalam ekspresi gen perbaikan DNA , khususnya , kemungkinan besar akan mengakibatkan peningkatan frekuensi mutasi , beberapa di antaranya kemudian terjadi pada onkogen dan gen supresor tumor .diagnosa